Память без мозга: как физические препятствия заставляют клетки «принимать решения»

В физике активной материи долгое время существовало упрощение: микроскопические движущиеся объекты считались лишенными памяти. В стандартных математических теориях бактерию, синтетическую капсулу или живую клетку описывали как точечный объект с собственным постоянным источником тяги.

Считалось, что поведение такого объекта полностью определяется тремя факторами: его точными координатами в текущую секунду, внешними преградами и случайными тепловыми толчками окружающей жидкости.

В теории вероятностей подобные процессы называют марковскими. В них у системы нет прошлого. То, куда частица направится в следующее мгновение, абсолютно не зависит от того, через какие препятствия она пробиралась минуту назад.

Однако биологические наблюдения последних лет показывают прямо противоположное: живые клетки обладают устойчивой механической памятью, действующей от десятков секунд до нескольких суток.

Когда клетка протискивается сквозь узкие зазоры между плотными волокнами соединительной ткани, она деформируется под действием внешнего давления. В ответ перестраивается ее внутренний каркас из белковых нитей, натягивается внешняя мембрана и сжимается ядро.

Эти структурные изменения не исчезают сразу после того, как клетка преодолевает узкий участок. Возвращение в исходное состояние занимает ощутимое время. На протяжении этого периода физические свойства клетки, включая ее способность развивать направленное усилие, остаются измененными. Клетка несет в себе физический след предшествующего механического опыта.

До сих пор исследователи избегали включать память в уравнения движения. Математический аппарат для систем с предысторией чрезвычайно сложен: вместо стандартных дифференциальных уравнений приходится решать громоздкие системы с интегралами, учитывающими влияние каждого предшествующего контакта на текущую скорость.

Физики-теоретики Максим Бесс и Рафаэль Вуатюрье из Университета Сорбонны и французского Национального центра научных исследований нашли способ преодолеть этот барьер. В работе, опубликованной в журнале Nature Communications, они представили строгую и одновременно доступную для расчетов модель активных частиц с механической памятью. Моделирование показало: если наделить частицу способностью сохранять след механических контактов, базовые законы физики активных сред полностью меняются.

Суть модели: физическое тело и запаздывающее внутреннее состояние

Чтобы описать движение клетки на физическом языке, авторы разделили ее динамику на два взаимосвязанных процесса: фактическое перемещение в пространстве и непрерывное изменение внутренних параметров.

Внутреннее состояние живой клетки объединяет огромное количество характеристик: натяжение цитоскелета, форму клеточного ядра, концентрацию регуляторных белков и распределение молекулярных рецепторов на мембране. Рассчитать эволюцию каждого компонента по отдельности невозможно.

Бесс и Вуатюрье использовали математический метод линейного отклика. Они предположили, что ключевое воздействие на внутренние процессы клетки оказывают именно механические силы — внешнее давление препятствий и вязкое сопротивление среды.

Интегрирование этих параметров позволило свести описание к обобщенному уравнению движения, в которое входит специальная математическая функция — ядро памяти. Эта функция задает вес каждого события из прошлого: чем больше времени прошло с момента удара или сжатия, тем слабее его влияние на текущее поведение частицы.

Принципиальным шагом стал отказ от классического теплового равновесия. В обычной пассивной физике частица тоже может обладать памятью — например, если она тонет в густом растворе переплетенных полимеров. Но в равновесных системах память среды неразрывно связана с температурой и тепловым шумом.

Живая клетка непрерывно расходует запасенную химическую энергию и находится в термодинамически неравновесном состоянии. Авторы учли это свойство: в их модели механическая память существует автономно и не зависит от тепловых колебаний окружающей среды.

Чтобы сложные уравнения с интегралами можно было решить на практике, исследователи разложили функцию памяти в сумму простых затухающих экспонент. Это позволило свести систему к двум понятным физическим переменным:

• Первая переменная — фактическое пространственное положение частицы. На него действуют внешние препятствия, трение жидкости и случайные тепловые колебания.
• Вторая переменная — внутреннее состояние частицы. Оно непрерывно стремится подстроиться под положение физического тела, но делает это с постоянной временной задержкой.

Собственная сила, которая толкает частицу вперед, оказалась прямо пропорциональна расстоянию между этими двумя координатами.

Пока частица перемещается в пустом пространстве, расстояние между ее физическим телом и внутренним состоянием остается стабильным: частица движется с постоянной скоростью в определенном направлении.

Но в момент столкновения с препятствием физическое тело резко останавливается. Внутреннее состояние в этот момент продолжает меняться по законам собственной релаксации и нагоняет остановившееся тело. Разрыв между ними сокращается. В результате собственная движущая сила частицы падает до нуля или меняет направление. Препятствие сжимает внутреннюю структуру частицы, и это механическое напряжение определяет ее последующие действия.

Память о сжатии: реакция на внезапное освобождение

Первым тестом для новой теории стала проверка того, как частица реагирует на временное ограничение подвижности. Физики воспроизвели расчетный аналог классического эксперимента: частицу фиксируют в одной точке с помощью внешнего силового поля, имитирующего лазерную ловушку, а затем мгновенно отключают это поле и наблюдают за свободным движением.

Обычная активная частица без памяти ведет себя предсказуемо. Пока поле включено, она удерживается в центре ловушки. В момент выключения поля она сразу начинает двигаться точно так же, как если бы никогда не подвергалась сжатию: ее скорость и способность держать направление восстанавливаются в ту же миллисекунду. В ее поведении нет никакой предыстории.

Частица с памятью ведет себя принципиально иначе. Под действием внешнего силового поля ее физические координаты и параметры внутреннего состояния принудительно совмещаются. Внутренний механизм генерации движения оказывается механически заблокирован внешним сжатием.

Когда удерживающее поле выключают, частица не может развить крейсерскую скорость мгновенно. Ей требуется время, чтобы внутреннее состояние снова разошлось с пространственной координатой и сформировало силу тяги.

Скорость выхода на стабильный режим движения напрямую зависит от времени внутренней релаксации. Если функция памяти затухает медленно — что свойственно полимерным белковым сетям внутри клеток, — частица сохраняет след пребывания в ловушке на протяжении длительного времени. Скорость ее смещения в открытом пространстве несет четкую количественную информацию о том, насколько жестким было ограничение в прошлом.

Самопроизвольное отключение двигателя в тесных полостях

Затем исследователи проанализировали поведение частиц с памятью внутри замкнутых микроскопических полостей с твердыми стенками.

В свободном пространстве активная частица стремится как можно дольше двигаться по прямой линии. Попадая в замкнутый объем, частица без памяти неизбежно наталкивается на стенку и продолжает давить на нее собственным двигателем до тех пор, пока случайный тепловой толчок не повернет ее в обратную сторону. Поэтому стандартные активные частицы почти всегда скапливаются у границ замкнутого пространства.

У частиц с механической памятью обнаружилась жесткая зависимость поведения от геометрического размера полости:

1. В широких камерах, где столкновения со стенками происходят редко, частица успевает полностью восстановить внутреннее напряжение между ударами. Ее движение остается направленным, и она ведет себя классическим образом, накапливаясь вдоль периметра стенок.
2. В узких камерах, где расстояние между противоположными стенками меньше характерной длины пробега частицы, частота соударений резко возрастает. Внутреннее состояние частицы не успевает восстанавливаться. Постоянные удары приводят к тому, что разница между физическим положением частицы и ее внутренним состоянием непрерывно колеблется около нулевой отметки.

В условиях сильной тесноты собственная сила тяги частицы полностью зануляется. Она утрачивает способность к направленному движению и превращается в пассивный объект, который хаотично перемещается исключительно под ударами молекул окружающей среды. Накопление у стенок полностью исчезает: частицы равномерно распределяются по всему объему полости. Теснота механически выключает внутренний двигатель частицы.

Накопление в лабиринте без внешних сигналов

Способность автоматически выключать направленное движение при частых контактах с преградами привела к обнаружению эффекта автономной сортировки частиц в неоднородных пространствах.

Физики смоделировали движение в двумерном пространстве, где свободные открытые участки соседствовали с зонами, плотно заставленными микроскопическими преградами — круглыми столбиками. В это пространство поместили ансамбль частиц с памятью.

Распределение частиц сформировалось следующим образом:

• Находясь на открытом участке, частица движется быстро и прямолинейно. Обладая высоким импульсом, она легко проникает в область, заполненную препятствиями.
• Оказавшись среди препятствий, частица начинает непрерывно наталкиваться на близко расположенные барьеры. Ее внутреннее состояние блокируется, а собственная тяга исчезает. Частица теряет направленность и переходит в режим медленного теплового блуждания во все стороны.
• Чтобы выйти обратно на открытое пространство, частице требуется случайным образом найти выход исключительно за счет медленной диффузии. Вероятность такого события оказывается в десятки раз ниже, чем вероятность быстрого влета в зону барьеров извне.

В результате частицы с памятью самостоятельно и необратимо скапливаются внутри участков с самым сложным рельефом.

В классической биологии подобное скопление клеток в определенных тканях традиционно объясняют хемотаксисом — направленным движением по градиенту химических веществ. Модель Бесса и Вуатюрье наглядно доказала, что для избирательного накопления клеток химические сигналы не обязательны: достаточно сложной геометрии окружения и наличия механической памяти у самих движущихся объектов.

Подавление фазового расслоения в плотных системах

Наиболее важным фундаментальным открытием работы стало доказательство того, что память среды способна полностью предотвращать коллективное расслоение активного вещества.

В стандартной физике взаимодействующих активных частиц существует универсальный закон — расслоение, вызванное подвижностью. Суть его заключается в следующем: если взять тысячи активных частиц, которые не испытывают взаимного притяжения, и повысить их плотность, система неизбежно распадется на две несмешивающиеся фазы.

Возникают сверхплотные малоподвижные кластеры, окруженные разреженным газом из свободно летающих частиц. Механизм классического расслоения прост: сталкиваясь лоб в лоб, частицы продолжают упорно давить вперед, блокируя друг друга. Сзади на них налетают следующие частицы, и возникает самоподдерживающийся затор.

Бесс и Вуатюрье провели масштабные расчеты для взаимодействующих частиц с памятью. Плотность упаковки постепенно повышали вплоть до восьмидесяти процентов от максимального объема. Классическая теория предсказывала неизбежное образование плотных неподвижных агрегатов.

Однако расчеты показали: в ансамбле частиц с памятью расслоения не произошло ни при каких параметрах плотности и активности. Система оставалась стабильной, однородной текучей жидкостью.

Причина кроется в скорости падения тяги при контактах. В классических моделях частицы внутри образовавшегося скопления продолжают толкать стенки затора, удерживая его от распада. С частицами памяти происходит обратное: попадая в плотное окружение соседей, частица со всех сторон испытывает механическое сопротивление. Ее внутреннее состояние коллапсирует. Двигатель выключается.

Частицы внутри скопления прекращают давить вперед и превращаются в обычные тепловые диффундирующие частицы. Возникает естественное диффузионное движение от центра скопления к его краям. Зародившийся кластер рассасывается быстрее, чем к нему успевают присоединиться новые налетающие частицы.

Математический анализ подтвердил: скорость движения частиц с памятью убывает обратно пропорционально квадратному корню из локальной плотности. Этого замедления недостаточно для запуска лавинообразного слипания частиц. Память о контактах полностью защищает систему от образования пробок.

Антиперсистентность и преждевременное затвердевание

Противоположный эффект возникает, если частицы обладают обратным типом динамики — антиперсистентным. В таком режиме частица после механического удара стремится развернуться в противоположную сторону.

При изучении плотных систем из таких частиц физики зафиксировали сдвиг точки динамического застревания. В материаловедении этим термином называют потерю текучести, когда взвесь частиц при сжатии застывает и превращается в твердое аморфное тело, где каждая частица намертво заблокирована соседями. Для твердых частиц этот переход определяется исключительно объемом, который они занимают в пространстве.

Для антиперсистентных частиц с памятью переход в твердое состояние произошел при существенно меньшей плотности, чем предсказывали формулы классической статистической механики.

Причина заключается в возникновении эффективной силы отталкивания, порождаемой памятью. При сближении двух частиц их внутренние состояния начинают противодействовать сближению задолго до того, как границы частиц физически соприкоснутся. Каждая частица приобретает динамическую зону отталкивания, увеличивающую ее эффективный размер.

В результате свободное пространство между объектами исчерпывается раньше: жесткий пространственный каркас формируется при значительно более низких концентрациях, и суспензия мгновенно теряет текучесть.

Прикладные перспективы: от медицины до микророботов

Теоретическая схема Бесса и Вуатюрье открывает прямой путь к количественному описанию сложных биологических и инженерных процессов:

1. Биомеханика метастазирования. Клетки распространяются по организму, протискиваясь через узкие поры в межклеточном матриксе. Новая математическая модель позволяет рассчитывать способность клеток проникать в ткани на основе времени механической релаксации их цитоскелета. Если время восстановления каркаса клетки превышает время прохождения через пору, клетка на выходе из сужения будет надолго терять подвижность. Это дает возможность оценивать агрессивность опухолей с помощью микроструктурных измерений.
2. Физика иммунитета. Лимфоциты и клетки иммунной памяти патрулируют лимфатические узлы в условиях экстремальной клеточной тесноты. Отсутствие эффекта расслоения объясняет, почему плотные скопления иммунных клеток не блокируют узкие протоки лимфотока: скученность сама по себе снимает механическое напряжение и выравнивает потоки движения.
3. Беспроцессорные микророботы. При разработке автономных микрокапсул для адресной доставки лекарств по кровеносным сосудам невозможно разместить на борту электронные микросхемы для управления. Однако если создать корпус микробота из материала с заданными параметрами упругости и времени механической релаксации, микроробот получит физическую память. Такой ансамбль микроботов сможет самостоятельно замедляться в капиллярах, распределяться по нужным участкам сосудистой сети и никогда не создавать закупорок в русле без всякого программного управления.

Главный концептуальный вывод работы заключается в том, что сложное адаптивное поведение не требует наличия развитой нервной системы или сложных алгоритмов обработки данных. Чтобы ориентироваться в пространстве, избегать образования пробок и сортироваться по рельефу, физическому объекту достаточно обладать внутренним механическим состоянием, которое сохраняет след его недавнего прошлого.

Источник: Nature Communications