Нейроны силы воли: что в нашем мозге отвечает за умение вовремя остановиться?

Способность человека или животного вовремя остановить действие — один из главных механизмов выживания. В повседневной жизни нервная система ежесекундно решает задачу отбора: на какие сигналы окружающего мира нужно реагировать движением, а какие следует проигнорировать. В нейробиологии эту способность называют тормозным контролем.

Нарушения тормозного контроля лежат в основе синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройств аутистического спектра, синдрома Туретта и шизофрении. Люди с такими диагнозами часто испытывают сенсорную перегрузку и совершают импульсивные поступки не потому, что хотят их совершить, а потому, что их мозг не успевает заблокировать автоматическую двигательную реакцию на внешний раздражитель.

Долгое время считалось, что за сдерживание любых порывов отвечает исключительно кора больших полушарий — в особенности префронтальная кора, зона высших когнитивных функций. Однако ученые из Пенсильванского университета выяснили, что непосредственная блокировка двигательных реакций на сенсорные сигналы происходит глубже — в базальных ганглиях, а именно в задней части полосатого тела (хвосте стриатума).

Результаты исследования, опубликованные в журнале Science Advances, описывают конкретную группу клеток, отвечающую за подавление импульсивных реакций, а также показывают, как исправление генетического дефекта в этой зоне возвращает животным способность к самоконтролю.

Два пути в структуре базальных ганглиев

Полосатое тело, или стриатум, представляет собой крупный узел в глубине мозга. Оно непрерывно собирает информацию от всей коры больших полушарий, перерабатывает ее и передает команды нижележащим структурам, управляющим мышцами.

Подавляющее большинство клеток стриатума — около 95% — составляют так называемые шипиковые проекционные нейроны (SPN). Эти клетки делятся на два функциональных класса, которые работают в тесной связке, но выполняют строго противоположные задачи:

1. Нейроны прямого пути (dSPN). На своей мембране они несут дофаминовые рецепторы первого типа (D1). Когда эти клетки активируются, они снижают активность внутренних тормозных структур базальных ганглиев, что в итоге приводит к возбуждению моторных зон таламуса и запуску движения.
2. Нейроны непрямого пути (iSPN). Они оснащены дофаминовыми рецепторами второго типа (D2). Их активация запускает более сложную многоэтапную цепь сигналов через вспомогательные ядра, которая усиливает торможение таламуса и тем самым блокирует выполнение двигательной команды.

Большинство предыдущих исследований было сосредоточено на передних отделах стриатума, которые участвуют в принятии решений и оценке выгоды. Задняя же часть — хвост полосатого тела — долгое время оставалась вне фокуса внимания исследователей.

Анатомические данные последних лет показали, что хвост стриатума напрямую соединен со слуховой и зрительной корой, а также со слуховыми центрами таламуса. Это делает его специализированным узлом, где сенсорная информация мгновенно преобразуется в решение о том, нужно ли совершать физическое действие в ответ на звук или зрительный образ.

Поведение мышей в задаче Go/NoGo

Чтобы понять, как именно нейроны прямого и непрямого путей участвуют в сдерживании реакций, исследователи создали установку для поведенческих экспериментов с мышами.

Животных фиксировали в установке перед металлической трубкой-поилкой, снабженной инфракрасным датчиком. Мышам подавали звуковые сигналы двух разных частот:

• Целевой звук (сигнал Go). Услышав его, мышь должна была коснуться языком поилки в течение 1,15 секунды. В случае успеха она получала 4 микролитра воды.
• Нецелевой звук (сигнал NoGo). Услышав этот звук, животное должно было воздержаться от любого движения языком в течение тех же 1,15 секунды. Если мышь сдерживалась, опыт считался успешным. Если же она совершала импульсивное лизание (ошибка «ложной тревоги»), включался штраф: свет гас, а подача воды блокировалась на пять секунд.

Звуковые частоты для сигналов Go и NoGo регулярно меняли местами между группами мышей, чтобы исключить влияние врожденной чувствительности к высоким или низким тонам. Обучение занимало несколько недель. В итоге животные достигали высокого уровня точности, безошибочно забирая воду на разрешающий звук и подавляя движения на запрещающий.

Оптическая регистрация активности клеток

Чтобы увидеть работу отдельных типов нейронов в момент принятия решения, ученые использовали метод волоконной фотометрии.

С помощью безвредных генетически модифицированных вирусов в клетки хвоста стриатума мышей встроили ген флуоресцентного белка jGCaMP8m. Этот белок начинает ярко светиться зеленым цветом при связывании с ионами кальция. Поскольку каждый электрический импульс в нейроне сопровождается входом кальция внутрь клетки, уровень свечения точно отражает текущую активность нейронной популяции.

Через вживленное в мозг сверхтонкое оптоволокно ученые записывали вспышки активности отдельно от нейронов прямого пути (dSPN) и нейронов непрямого пути (iSPN).

Данные фотометрии показали четкое разделение процессов во времени:

1. Ранняя фаза (первые 400-500 миллисекунд после звука). В этот момент и клетки прямого, и клетки непрямого пути активировались одинаково сильно независимо от того, какой звук прозвучал — целевой или запрещающий. Мозг просто регистрировал факт появления звукового раздражителя.
2. Поздняя фаза (от 575 до 1150 миллисекунд после звука). На этом этапе траектории сигналов резко расходились. Если звучал сигнал Go и мышь тянулась за водой, нейроны прямого пути сохраняли активность, а нейроны непрямого пути затухали.

Но если звучал запрещающий сигнал NoGo и животное успешно удерживало себя от движения, нейроны непрямого пути (iSPN) демонстрировали длительную, устойчивую активность. Они оставались в возбужденном состоянии на протяжении всего окна ожидания, пока не истекало время возможной ошибки.

Математическое моделирование подтвердило: эта непрерывная активность нейронов непрямого пути отражает именно процесс удержания от движения, а не память о звуке. В тех редких случаях, когда обученные мыши совершали ошибку и импульсивно касались поилки на сигнал NoGo, активность клеток iSPN перед совершением движения резко падала.

Прямое вмешательство с помощью света

Чтобы доказать, что именно длительная работа нейронов непрямого пути заставляет животное сдерживаться, авторы применили оптогенетику — метод, позволяющий избирательно включать и выключать нейроны с помощью света определенной длины волны.

В клетки непрямого пути встроили светочувствительный белок ArchT3.0, который при освещении зеленым лазером блокирует генерацию электрических импульсов в мембране клетки.

Эксперимент показал следующие результаты:

• Когда ученые выключали нейроны непрямого пути коротким импульсом лазера (250 миллисекунд) прямо во время звучания сигнала NoGo, мыши моментально теряли способность сдерживаться. Число ошибочных импульсивных реакций возрастало в несколько раз. Животные совершали движение значительно быстрее, чем в контрольных тестах.
• Если лазер включали чуть позже (через 200-450 миллисекунд после звука, когда животное уже находилось в процессе сдерживания), результат оставался прежним: отключение клеток вызывало немедленный срыв торможения и ошибочное движение.
• Вмешательство в работу клеток прямого пути (dSPN) — их искусственное возбуждение красным светом через белок ChrimsonR или их подавление — практически не влияло на способность животных удерживаться от реакции на запрещающий сигнал.

Этот эксперимент доказал: ключевую роль в блокировке движения играет не уровень возбуждения клеток прямого пути, а специализированная и непрерывная активность клеток непрямого пути в хвосте стриатума.

Генетическая поломка синапсов

Выявив роль этого контура у здоровых животных, исследователи обратились к генетическим моделям нарушений развития.

Одним из важных генетических факторов риска развития расстройств аутистического спектра, синдрома дефицита внимания и шизофрении являются мутации в гене Neurexin1α (Nrxn1α). Этот ген отвечает за синтез белка нейрексина-1-альфа, расположенного на передающей (пресинаптической) стороне межнейронных контактов. Нейрексины физически связываются с белками на принимающей стороне синапса, обеспечивая механическую стабильность контакта и правильную работу рецепторов.

Ученые вывели линию мышей, у которых ген Nrxn1α был полностью выключен (нокаут гена).

Электрофизиологические измерения на срезах мозга показали масштаб нарушений в хвосте полосатого тела:

• Сила возбуждающих синаптических токов, приходящих из коры головного мозга на нейроны непрямого пути (iSPN), у мутантных мышей оказалась более чем в пять раз ниже, чем у нормальных животных.
• Анализ коэффициента парной стимуляции показал, что в пресинаптических окончаниях снизилась вероятность выброса глутамата — главного возбуждающего нейромедиатора мозга. Сигнал от коры попросту не мог эффективно активировать тормозные клетки стриатума.

Затем мутантных мышей протестировали в слуховой задаче Go/NoGo. Животные с отсутствием гена Nrxn1α успешно учились реагировать на разрешающий звук и вовремя забирали воду. Однако при подаче запрещающего звука NoGo они демонстрировали тяжелый дефицит тормозного контроля: частота ложных тревог и импульсивных ошибочных движений у них была стабильно и значительно выше, чем у мышей дикого типа.

При этом исследователи исключили общую двигательную гиперактивность: мыши-мутанты не совершали хаотических движений в паузах между заданиями. Их проблема заключалась именно в неспособности подавить реакцию на конкретный сенсорный триггер.

Восстановление самоконтроля с помощью хемогенетики

Разрыв в нейронной цепи выглядел следующим образом: кора посылает команду на торможение, но из-за синаптического дефекта нейроны непрямого пути в хвосте стриатума не получают достаточного возбуждения и не могут активироваться на необходимое время.

Ученые выдвинули гипотезу: если искусственно повысить базовую возбудимость нейронов непрямого пути, это компенсирует слабый приток сигналов от коры и восстановит тормозной контроль.

Для проверки гипотезы применили хемогенетику (технологию DREADD):

1. С помощью микроинъекций вирусного вектора в хвост стриатума мышей с мутацией Nrxn1α доставили ген искусственного рецептора hM3Dq. Этот рецептор встраивается в мембрану только нейронов непрямого пути.
2. Искусственный рецептор не реагирует ни на какие естественные молекулы организма, но избирательно активируется химическим соединением десхлороклозапином (DCZ).
3. Связываясь с рецептором hM3Dq, молекулы DCZ вызывают умеренную деполяризацию мембраны нейрона, приближая ее электрический потенциал к порогу генерации импульса. Клетка становится гораздо более чувствительной к любым входящим сигналам.

Мышам с мутацией вводили микродозу DCZ за 30 минут до начала поведенческого тестирования.

Результаты подтвердили расчеты: под действием препарата мутантные животные показали резкое снижение числа ложных срабатываний на сигнал NoGo. Показатели их тормозного контроля и точности различения стимулов выровнялись до значений здоровых животных контрольной группы.

При этом препарат никак не повлиял на реакцию на целевой звук Go: животные продолжали безошибочно реагировать на него и получать воду.

Значение открытия для медицины

Исследование пенсильванских нейробиологов принципиально меняет понимание природы двигательной импульсивности и расстройств внимания.

Торможение действия в ответ на раздражитель — это не пассивное состояние покоя, а активный, непрерывный физиологический процесс. Для его поддержания необходима устойчивая генерация импульсов популяцией нейронов непрямого пути в сенсорных отделах стриатума. Если плотность синаптических контактов в этой зоне нарушена генетическими мутациями, система теряет способность удерживать паузу.

Сегодня большинство фармакологических подходов к лечению СДВГ основано на системном применении психостимуляторов и модуляторов обратного захвата дофамина и норадреналина. Эти препараты неизбирательно действуют на всю кору головного мозга и системный кровоток, что нередко сопровождается побочными эффектами со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем.

Обнаружение локального подкоркового переключателя открывает возможность для разработки принципиально иной терапии. Воздействуя на специфические рецепторные группы в хвосте полосатого тела, фармакологи смогут точечно восстанавливать способность мозга фильтровать сенсорные сигналы и подавлять импульсивность, не вмешиваясь в глобальную работу коры больших полушарий.

Источник: Science Advances