Могут ли ученые понять язык клеток? Как расшифровка их сигналов позволит воссоздать ткани человека на компьютере

Человеческий организм состоит из десятков триллионов клеток. Чтобы этот огромный массив элементов успешно функционировал, клетки должны работать согласованно. Каждая клетка непрерывно анализирует окружающую среду, принимает сигналы от соседних клеток и реагирует на них так, чтобы поддерживать жизнедеятельность всего органа или ткани. С помощью этих сигналов клетки определяют, когда им нужно расти, делиться, восстанавливать повреждения, бороться с инфекциями или прекращать активность после того, как внешняя угроза миновала. Здоровье человека напрямую зависит от точности этой координации.

Если процессы передачи сигналов нарушаются, возникают тяжелые заболевания. При фиброзе сбой в передаче информации заставляет клетки вырабатывать избыточное количество соединительной ткани. Из-за этого ткани теряют эластичность и постепенно перестают выполнять свои функции. При онкологических заболеваниях опухолевые клетки посылают ложные сигналы иммунной системе, в результате чего защитные клетки организма перестают распознавать угрозу или даже начинают помогать опухоли расти. Чтобы лечить подобные патологии, ученым необходимо научиться детально считывать и корректировать межклеточные сигналы.

Проблема существующих методов исследования

В течение последних десяти лет биологи получили большой объем данных благодаря технологиям исследования одиночных клеток. Ученые научились выделять отдельные клетки из тканей, классифицировать их типы и определять, какие именно гены активны в данный момент в конкретной клетке. Новое направление исследований — пространственная биология, позволило определять точное положение клеток внутри тканей и видеть, какие типы клеток находятся в непосредственной близости друг от друга.

Однако эти подходы фиксируют лишь статичное состояние клеток в момент забора биологического материала. На основе этих данных невозможно понять динамику процессов. Ученые не могут определить, какая именно клетка заставила измениться соседнюю, в какое время произошло это влияние и к какому конкретному биологическому результату оно привело.

Исследователи могут зафиксировать все типы клеток в больном органе, но это знание само по себе не раскрывает процесс их взаимодействия. Без понимания динамики передачи сигналов крайне сложно создать лекарства, которые будут точечно исправлять нарушенные клеточные контакты.

Суть инициативы

Чтобы решить эту проблему, группа ученых из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Университета Южной Калифорнии и Калифорнийского технологического института предложила запустить проект под названием Billion CellxCell (миллиард межклеточных взаимодействий). Авторы проекта предлагают сосредоточиться на исследовании контролируемых пар клеток — так называемых клеточных диад.

Когда ученые смешивают в лабораторной посуде миллионы клеток разного типа, их индивидуальные сигналы накладываются друг на друга, и зафиксировать точные причинно-следственные связи становится невозможно. Если же изолировать строго две клетки разного типа и соединить их вместе, можно точно измерить, как они влияют друг на друга.

Такой подход позволяет понять, какая клетка является источником сигнала, когда начинается взаимодействие и как в ответ меняется активность генов во второй клетке. Проект нацелен на проведение почти одного миллиарда таких парных измерений, что позволит составить базу данных межклеточной коммуникации.

Технологическая основа проекта

Для проведения миллиарда индивидуальных тестов потребовалась новая автоматизированная технология. Ее основой стали нановиалы — микроскопические частицы из гидрогеля. Гидрогель представляет собой полимерный материал с высоким содержанием воды, который физически совместим с живыми клетками. Эти частицы имеют форму чаш со специальным углублением.

Размер нановиалов подобран так, чтобы в углубление одной частицы могли поместиться строго две клетки. Нановиал удерживает клетки вместе в микроскопическом объеме питательного раствора. Внутри этой изолированной среды ученые могут совместить две разные клетки, зафиксировать точное время начала их контакта, измерить количество и состав химических веществ, которые эти клетки выделяют для общения друг с другом, а также проанализировать, как под влиянием этих веществ меняется активность генов внутри каждой клетки.

Важное преимущество технологии заключается в том, что нановиалы полностью совместимы со стандартным лабораторным оборудованием, например с проточными цитометрами. Эти приборы используются во многих лабораториях мира для автоматической сортировки клеток с помощью лазерного луча. Благодаря этому проект может развиваться по принципу распределенного сбора данных: ученые из разных стран смогут проводить аналогичные исследования на своем оборудовании и вносить полученные результаты в единую общедоступную базу данных.

Три этапа исследований

Реализация проекта разделена на три последовательных этапа.

1. Систематизация изменений активности генов. На первом этапе ученые планируют составить базовый реестр изменений активности генов при взаимодействии различных пар клеток. Это позволит понять основные правила их общения и выявить, какие типы клеток реагируют друг на друга наиболее активно.
2. Анализ сигнальных путей. На втором этапе в систему будут вводить различные генетические и химические изменения. Например, ученые будут искусственно блокировать работу определенных генов или белков в одной из клеток пары, чтобы увидеть, прекратится ли передача сигнала. Это поможет выявить конкретные молекулы, которые отвечают за передачу информации между клетками.
3. Оценка функциональных последствий. На третьем этапе исследователи свяжут молекулярные изменения с конкретными функциями клеток. Они проверят, приводят ли сигналы к реальным действиям: начинает ли клетка быстрее делиться, вырабатывать защитные белки или двигаться в сторону поврежденных тканей для их восстановления.

Практическое применение в медицине

Детальное понимание межклеточных сигналов необходимо для создания современных лекарственных препаратов. Многие передовые методы лечения работают именно на уровне прямого физического контакта между клетками.

Например, при иммунотерапии рака врачи используют метод CAR-T. У пациента забирают собственные иммунные Т-клетки, генетически модифицируют их в лаборатории, чтобы они могли распознавать опухоль, и возвращают в организм. Новая технология позволит ученым заранее протестировать, как именно измененная иммунная клетка взаимодействует с раковой клеткой на молекулярном уровне, и оптимизировать этот процесс для более эффективного уничтожения опухоли.

Аналогично обстоит ситуация с разработкой биспецифических антител — молекул, которые физически удерживают иммунную клетку рядом с клеткой опухоли, чтобы запустить процесс ее уничтожения. База данных клеточных взаимодействий позволит создавать такие препараты с высокой точностью, минимизируя риск повреждения здоровых тканей.

Компьютерное моделирование тканей

Другим важным результатом проекта станет создание виртуальных моделей клеток и тканей. Собранный массив данных из миллиарда измерений планируют использовать для обучения алгоритмов машинного обучения.

В будущем эти алгоритмы позволят создать симуляторы виртуальных тканей. Ученые смогут моделировать процессы взаимодействия клеток на компьютере до того, как начнется работа с реальными биологическими материалами. Это позволит проводить предварительное тестирование новых лекарственных молекул виртуально. В результате процесс поиска эффективных препаратов станет значительно быстрее и дешевле, а также позволит существенно сократить количество экспериментов на лабораторных животных.

Новый взгляд на биологические процессы

Ранее исследователи изучали клетки преимущественно в изоляции, пытаясь понять устройство организма по свойствам отдельных элементов. Однако ключевые процессы жизнедеятельности происходят именно в момент контакта между клетками. Систематическое картирование этих связей позволит перейти от пассивного описания болезней к активному управлению клеточными процессами для восстановления здоровья человека.

Источник: Nature Biotechnology