1 из 7 000 человек обладает встроенной защитой от ожирения: всё дело в редком варианте гена FNIP1

В человеческой биологии заложены базовые механизмы защиты от нарушений обмена веществ. В любой популяции есть люди, чей организм от природы исключительно эффективно перерабатывает питательные вещества. Они сохраняют оптимальный уровень сахара в крови, естественным образом низкий процент жира в печени и гармоничное соотношение мышечной и жировой ткани даже при современном ритме жизни и питании с избытком калорий.

Чтобы понять, какие элементы ДНК обеспечивают такую природную защиту, международный научный консорциум, включающий исследовательский центр Regeneron и ведущие медицинские институты мира, провел масштабную работу. Ученые изучили генетические данные (экзомы) 1 032 116 человек из 11 биобанков Европы, Северной и Южной Америки, а также Южной Азии.

Результаты этого масштабного исследования, опубликованные в журнале Nature, открыли биологический путь, который отвечает за эффективный расход энергии. Выяснилось, что редкие природные варианты гена FNIP1 обеспечивают комплексную метаболическую защиту, поддерживая здоровье печени, сердца и сосудистой системы.

Как ученые измерили идеальный энергетический обмен

Для поиска людей с наиболее эффективным метаболизмом исследователи использовали проверенный лабораторный маркер — соотношение триглицеридов к холестерину липопротеинов высокой плотности (индекс TG:HDL).

• Триглицериды (TG) — это жировые молекулы, плавающие в русле крови. Организм использует их как прямой источник энергии или отправляет в жировую ткань. При идеальном метаболизме клетки быстро окисляют триглицериды, не позволяя им застаиваться в крови или откладываться во внутренних органах.
• Липопротеины высокой плотности (HDL) — это комплексы из белков и жиров, которые связывают избыточный холестерин и липиды в тканях и сосудах и транспортируют их обратно в печень для переработки.

Низкий показатель TG:HDL говорит о том, что организм легко утилизирует поступающие жиры, сохраняет высокую чувствительность к инсулину и поддерживают правильный состав крови.

Проанализировав миллион участников, ученые обнаружили 59 генов, варианты которых снижают показатель TG:HDL до оптимальных значений. 44 из этих генов ранее никогда не связывались с регуляцией жирового обмена. Однако наиболее выраженные положительные показатели здоровья продемонстрировали люди с редкой мутацией в гене FNIP1.

Как работает ген FNIP1 в клетках организма

Ген FNIP1 отвечает за выработку белка под названием Folliculin-Interacting Protein 1.

В обычных условиях белок FNIP1 соединяется с другим белком — фолликулином (ген FLCN). Вместе они контролируют поведение двух важных белковых факторов — TFEB и TFE3. Эти факторы находятся внутри клеток и отвечают за включение генов, формирующих две ключевые системы энергетического обмена:

1. Митохондрии — внутриклеточные структуры, которые сжигают жирные кислоты и глюкозу, вырабатывая энергию для жизнедеятельности клетки.
2. Лизосомы — внутриклеточные структуры, расщепляющие сложные жировые соединения на простые компоненты.

Когда ген FNIP1 работает в полном объеме, создаваемый им белковый комплекс удерживает факторы TFEB и TFE3 вне ядра клетки. В результате клетка производит умеренное количество новых митохондрий и сохраняет поступившие жиры про запас.

Когда же функция гена FNIP1 снижена из-за редкого природного варианта, белковый комплекс не формируется. Факторы TFEB и TFE3 свободно проникают в ядро клетки и активируют работу генов, контролирующих энергетический обмен. В клетке происходят следующие процессы:

• Формируется больше активных митохондрий, способных быстро перерабатывать жиры.
• Усиливается выработка ферментов, расщепляющих липидные капли внутри лизосом.
• Клетка начинает активно поглощать жирные кислоты из крови и перерабатывать их в энергию, поддерживая чистоту тканей.

Здоровье людей с редким вариантом гена FNIP1

Природные варианты гена FNIP1 с пониженной функцией встречаются примерно у 0,01% населения (у одного человека из 7000). Ученые подробно изучили показатели здоровья у гетерозиготных носителей — людей, у которых от рождения изменена одна из двух копий этого гена.

Анализ медицинских данных показал, что такие люди обладают комплексным метаболическим преимуществом:

1. Естественно низкий уровень жира в печени: по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), у носителей варианта гена FNIP1 в печени содержится минимальное количество жировых отложений.
2. Здоровый уровень сахара в крови: у этих людей зафиксированы оптимальные показатели глюкозы и длительного сахара в крови (гликированного гемоглобина HbA1c), что указывает на высокую чувствительность тканей к инсулину.
3. Благоприятный состав тела: носители гена обладают меньшим процентом висцерального жира (жировой ткани вокруг внутренних органов) и естественно более высоким процентом мышечной массы.
4. Защита печени: уровень печеночных ферментов (АЛТ) в крови снижен, что свидетельствует об отсутствии воспалительных процессов и высоком здоровье клеток печени.
5. Долгосрочная защита сердечно-сосудистой системы: вероятность возникновения метаболических осложнений со стороны сердца, сосудов, печени и поджелудочной железы у людей с этим вариантом гена ниже более чем на 60%.

Ученые также подтвердили абсолютную безопасность этого состояния. Хотя полная отмена работы обеих копий гена FNIP1 (гомозиготное состояние) является редким заболеванием, гетерозиготные носители с одной измененной копией абсолютно здоровы. Их иммунная система работает идеально, но при этом организм получает полную метаболическую защиту.

Экспериментальное подтверждение: точечная помощь печени

Чтобы выяснить, можно ли воспроизвести эти благоприятные эффекты у других людей, ученые провели серию лабораторных исследований. Смысл заключался в том, чтобы снизить активность гена FNIP1 не во всем теле, а строго в клетках печени (гепатоцитах), которые отвечают за основной объем жирового обмена.

Исследование на человеческих клетках

В лабораторных условиях ученые снизили активность гена FNIP1 в первичных клетках печени человека с помощью метода РНК-интерференции (используя короткие молекулы РНК, уничтожающие копии мРНК гена).

В ответ на снижение уровня белка FNIP1 клетки печени мгновенно увеличили экспрессию генов, ответственных за расщепление жиров и очищение клеток от липидных накоплений. Это доказало, что механизм работает в человеческой ткани напрямую.

Исследование на моделях животных

Затем ученые провели опыт на мышах, содержавшихся на диете с высоким содержанием жиров и фруктозы. С помощью безопасных вирусов-доставщиков (AAV8) активность генов Fnip1 и Fnip2 снизили исключительно в клетках печени.

Результаты показали:

• Мыши с пониженной активностью генов в печени сохраняли нормальный вес и не набирали жировую массу даже при избыточном калорийном питании.
• В их печени не накапливались жировые отложения, а показатели ферментов АЛТ оставались на уровне здоровой нормы.
• Животные сохраняли высокую чувствительность к инсулину и нормальный уровень сахара в крови.

Как печень передает сигнал о здоровье всему организму

В ходе экспериментов ученые установили интересную закономерность: избирательное снижение активности гена FNIP1 происходило только в печени, но жировые отложения снижались по всему телу, включая подкожный жир.

Исследователи выяснили, как печень связывается с жировой тканью:

Снижение функции гена FNIP1 в печени снижает выработку гена Inhbe более чем на 50%. Этот ген отвечает за производство сигнального белка — Активина E.

В обычных условиях печень выделяет Активин E в кровь, чтобы дать сигнал жировым клеткам сохранять запасы и не расщеплять жир. Когда выработка Активина E в печени снижается, жировые клетки по всему телу освобождаются от этого воздействия. Они активируют внутренние митохондрии, запускают процесс естественного расщепления жира и поддерживают здоровый уровень энергии в организме.

Другие защитные гены и будущее медицины

Помимо гена FNIP1, анализ данных миллиона человек помог открыть и другие гены, обеспечивающие природную защиту обмена веществ. Ученые выделили ген HPN (гепсин).

Выяснилось, что редкие варианты гена HPN, снижающие его активность в печени, приводят к естественному падению уровня триглицеридов и «плохого» холестерина (липопротеинов низкой плотности, LDL) в крови. Эксперименты подтвердили, что точечное снижение активности гепсина помогает поддерживать идеальный состав крови без изменений веса или общего состояния организма.

Новый этап развития медицины

Анализ данных миллиона человек показал: природе уже известны механизмы, позволяющие сохранять здоровье печени, сосудов и оптимальный вес.

Чтобы передать эти преимущества людям, не обладающим редким вариантом гена от рождения, ученым не требуется изменять ДНК. Сегодня разрабатываются терапевтические РНК-препараты на основе технологии GalNAc-siRNA. Молекула GalNAc служит точным транспортным средством, которое доставляет РНК-препарат строго в клетки печени, не затрагивая другие органы.

Подобные препараты вводятся всего один или два раза в год. Они временно снижают выработку белка FNIP1 в печени, воссоздавая естественные защитные процессы.

Воспроизведение природного механизма защиты позволит поддерживать правильный уровень сахара, оптимальный вес и здоровье печени у любого человека, помогая сохранять качество жизни на долгие годы.

Источник: Nature